近期，我校生物工程学院倪晔教授团队在N-烷基-α-氨基酸绿色生物合成领域取得重要进展。研究成果以“Reprogramming of Phenylalanine Dehydrogenase Enables Synthesis of N-Alkyl-α-amino Acids”发表于ACS Catalysis（IF = 13.1）。
N-烷基-α-氨基酸广泛存在于天然活性产物、多肽药物及功能材料中，是药物分子设计和肽类药物结构优化的重要构建单元。通过引入N-烷基基团，可显著提高多肽药物的代谢稳定性、膜渗透性及生物利用度，因此在医药和精细化工领域具有广阔应用前景。然而，手性N-烷基-α-氨基酸的高效不对称合成长期面临挑战，传统化学方法通常依赖复杂的保护/脱保护步骤以及金属催化体系，存在反应条件苛刻、选择性不足和环境负担较大等问题。
针对这一难题，研究团队创新性地提出酶催化“功能重编程”策略，成功将天然依赖氨作为氨基供体的苯丙氨酸脱氢酶（QtPheDH）改造为能够利用有机胺的新型生物催化剂，实现了N-烷基-α-氨基酸的高效不对称生物合成。通过计算模拟与实验验证相结合，团队揭示了关键突变位点D127G和K92A重构了酶的氨识别网络，使催化路径由天然的氨化反应转变为有机胺参与的还原胺化反应。重塑后的胺结合口袋不仅能够兼容多种有机胺底物，还与底物识别模块形成协同作用，从而显著提升了催化效率和底物适应性。在此基础上，研究团队进一步构建了以L-苯丙氨酸为起始原料的级联催化体系，实现了多种N-烷基-L-苯丙氨酸衍生物的高效合成。
图形摘要
该研究首次从分子机制层面阐明了氨基酸脱氢酶胺供体偏好性的分子识别机制和酶结构域依赖，拓展了氨基酸脱氢酶在手性含氮化合物绿色制造中的应用边界，为高附加值药物中间体和功能氨基酸的生物制造提供了新型技术平台。
倪晔教授与香港中文大学（深圳）成贵娟教授为论文共同通讯作者，生物工程学院2021级博士生胡玉栋为论文第一作者。上述研究得到江苏省前沿技术研发计划（BF2025072）、江南大学食品科学与资源挖掘全国重点实验室研究基金（SKLF-ZZA-202503）、国家自然科学基金（22377040、21907040、22422110、22573090）以及江苏省工业合成生物学重点实验室支持计划等项目的联合资助。
近年来，倪晔教授团队在蛋白质工程与生物催化方面取得丰硕成果，相关研究发表在Journal of the American Chemical Society、Nature Communications、ACS Catalysis等本领域权威期刊。
论文链接：10.1021/acscatal.6c02211。
