近期，我校生物工程学院和未来食品科学中心陈坚院士团队周景文教授课题组在源-汇协同工程驱动多形汉逊酵母高效生产角鲨烯方面取得重要进展，研究成果“Balancing cytosolic-peroxisomal biosynthesis and lipid droplet storage for squalene overproduction in Ogataea parapolymorpha”正式发表于Chemical Engineering Journal (IF=13.2) (https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.177152)。
角鲨烯是一种重要的三萜类化合物，广泛应用于化妆品、医药和疫苗佐剂等领域。然而，传统角鲨烯主要来源于深海鲨鱼肝脏或植物提取，存在生态不可持续、资源受限和生产成本较高等问题。微生物制造为角鲨烯绿色生产提供了重要替代途径，但在非常规酵母中实现高水平积累仍受到甲羟戊酸途径调控严格、前体和还原力供应不足、胞内空间分布不匹配以及疏水性产物储存能力有限等因素限制。
针对上述瓶颈，周景文教授团队以热耐受性非常规酵母Ogataea parapolymorpha为底盘，提出了面向角鲨烯高效合成的源-汇协同工程策略。研究首先强化胞质甲羟戊酸途径并缓解甾醇代谢调控限制，随后重塑中心碳代谢，提高乙酰辅酶A和NADPH供应，为角鲨烯合成提供充足前体和还原力。进一步地，团队将角鲨烯合成途径定位至过氧化物酶体，以利用该细胞器中的乙酰辅酶A资源，并通过优化过氧化物酶体内代谢通量进一步提高合成效率。研究发现，单纯提高过氧化物酶体功能容量并不能继续提升产量，说明角鲨烯积累还受到下游储存能力限制。为解析这一瓶颈，团队利用受激拉曼散射显微成像技术明确了角鲨烯在细胞内主要富集于脂滴中。基于这一发现，研究通过脂滴工程扩大疏水性产物储存空间，促进角鲨烯由合成端向储存端转移。最终，工程菌株在摇瓶中实现976.3 mg/L的角鲨烯产量。在5 L生物反应器中，团队进一步优化了pH、溶氧和初始碳氮比等发酵参数。最终工程菌株在基础无机盐培养基中，于37℃条件下实现17.2 g/L的角鲨烯产量，生产强度达到0.119 g/L/h，葡萄糖转化率达到65.7 mg/g，展现出良好的工业应用潜力。
该研究建立了O. parapolymorpha高效生产角鲨烯的工程化策略，并提出了适用于疏水性萜类化合物生物制造的源-汇协同原则。相关成果为非常规酵母底盘开发及高值天然产物绿色制造提供了重要参考。
江南大学2023级博士生邹潇毅为论文第一作者，周景文教授为论文通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金项目22408126的资助。
图形摘要
近年来周景文教授课题组以合成生物学科学理论为指导，在系统开展高效微生物细胞工厂构建、植物天然产物生物合成与产业化应用方面取得丰硕成果，相关研究成果已发表在Nature Communications、Trends in Biotechnology、ACS Catalysis、Advanced Science、Chemical Engineering Journal、Green Chemistry、Metabolic Engineering等本领域权威期刊。
